枸杞作為傳統(tǒng)的藥食同源植物，含有豐富的果膠多糖。枸杞果膠多糖是重要的生物活性成分，具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗衰老等功效。盡管枸杞在健康領(lǐng)域應(yīng)用較多，但對枸杞的遺傳圖譜、枸杞活性成份枸杞果膠多糖（LBPPs）的合成過程和調(diào)控機(jī)制知之甚少。這在很大程度上制約了枸杞的分子育種發(fā)展與推廣。近日，中國科學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了相關(guān)探索。

研發(fā)適用于科學(xué)發(fā)現(xiàn)任務(wù)的人工智能算法如功能蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)是重要的研究方向。在藥物發(fā)現(xiàn)和生物醫(yī)療領(lǐng)域，設(shè)計(jì)與小分子結(jié)合的功能蛋白質(zhì)具有積極意義。而基于能量優(yōu)化和模板匹配的傳統(tǒng)方法計(jì)算速度慢、成功率低?；谏疃葘W(xué)習(xí)的模型存在分子-蛋白質(zhì)復(fù)雜相互作用建模難、序列-結(jié)構(gòu)依賴關(guān)系學(xué)習(xí)難等問題。因此，亟待發(fā)展高效、高成功率且能夠準(zhǔn)確反映物理化學(xué)規(guī)律的蛋白質(zhì)口袋生成算法。對此，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)取得突破性進(jìn)展。

基于國際科技創(chuàng)新中心網(wǎng)絡(luò)服務(wù)平臺科創(chuàng)熱榜每日榜單形成的一周科技記憶，我們推出《一周前沿科技盤點(diǎn)》專欄。今天，為大家?guī)淼?21期。

1、《Genomics,?Proteomics & Bioinformatics》丨破解枸杞長壽密碼：果膠多糖合成全路徑揭示

枸杞中果膠多糖合成和糖轉(zhuǎn)運(yùn)示意圖

枸杞作為傳統(tǒng)的藥食同源植物，含有豐富的果膠多糖。枸杞果膠多糖（LBPPs）是重要的生物活性成分，具有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抗衰老等功效。盡管枸杞在健康領(lǐng)域應(yīng)用較多，但對枸杞的遺傳圖譜、枸杞活性成份LBPPs的合成過程和調(diào)控機(jī)制知之甚少。這在很大程度上制約了枸杞的分子育種發(fā)展與推廣。

近日，中國科學(xué)院院士、生物物理研究所研究員陳潤生研究組與研究員陳暢研究組基于三代測序技術(shù)、光學(xué)圖譜技術(shù)、自研高效三維基因組捕獲技術(shù)等方法，對枸杞進(jìn)行de novo的基因組組裝，突破枸杞基因組高雜合、高重復(fù)的瓶頸，獲得枸杞高精度基因組圖譜。在此基礎(chǔ)上，研究解析了多糖活性酶基因庫CAZymes在LBPPs合成中的核心作用，尤其是在枸杞果膠多糖骨架延伸、側(cè)鏈合成和鏈修飾等方面的累積擴(kuò)張。進(jìn)一步，研究鑒定了一個(gè)關(guān)鍵鼠李糖糖基轉(zhuǎn)移酶基因RRT3020。研究顯示，RRT3020能夠顯著促進(jìn)枸杞果膠多糖生成。同時(shí)，該研究解析了與枸杞果膠多糖代謝相關(guān)的長鏈非編碼RNA，為剖析基因調(diào)控提供了新視角。該研究在枸杞中建立了全面的果膠多糖合成模型，揭示了從糖轉(zhuǎn)運(yùn)到多糖修飾的整個(gè)合成過程。該研究解析了枸杞基因組圖譜及活性成分，揭示了LBPPs的完整生物合成途徑，并鑒定了關(guān)鍵合成酶及糖代謝調(diào)控相關(guān)的RNA。

2、《Nature Machine Intelligence》丨智能生成蛋白質(zhì)口袋，加速藥物研發(fā)進(jìn)程

左側(cè)為薛定諤軟件分析的蛋白質(zhì)-小分子相互作用關(guān)系圖；右側(cè)是PocketGen兩個(gè)注意力矩陣頭的熱圖，與左側(cè)相互關(guān)系成功對應(yīng)。

研發(fā)適用于科學(xué)發(fā)現(xiàn)任務(wù)的人工智能算法如功能蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)是重要的研究方向。在藥物發(fā)現(xiàn)和生物醫(yī)療領(lǐng)域，設(shè)計(jì)與小分子結(jié)合的功能蛋白質(zhì)具有積極意義。而基于能量優(yōu)化和模板匹配的傳統(tǒng)方法計(jì)算速度慢、成功率低?；谏疃葘W(xué)習(xí)的模型存在分子-蛋白質(zhì)復(fù)雜相互作用建模難、序列-結(jié)構(gòu)依賴關(guān)系學(xué)習(xí)難等問題。因此，亟待發(fā)展高效、高成功率且能夠準(zhǔn)確反映物理化學(xué)規(guī)律的蛋白質(zhì)口袋生成算法。

近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)認(rèn)知智能全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室教授劉淇指導(dǎo)的博士研究生張載熙，聯(lián)合美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Marinka Zitnik課題組在前期蛋白質(zhì)口袋生成工作FAIR和PocketFlow的基礎(chǔ)上，研發(fā)出PocketGen。PocketGen可以基于蛋白質(zhì)框架和結(jié)合小分子生成蛋白質(zhì)口袋序列和結(jié)構(gòu)。

PocketGen主要由雙層圖Transformer編碼器和蛋白質(zhì)預(yù)訓(xùn)練語言模型組成。受蛋白質(zhì)固有的層級結(jié)構(gòu)啟發(fā)，雙層圖Transformer編碼器包括氨基酸層級編碼器和原子層級編碼器，學(xué)習(xí)不同細(xì)粒度的相互作用信息，更新氨基酸/原子表示和坐標(biāo)。在蛋白質(zhì)預(yù)訓(xùn)練語言模型中，PocketGen高效微調(diào)ESM2模型，輔助氨基酸序列預(yù)測。具體方法為PocketGen固定大部分模型層不變，僅微調(diào)部分適應(yīng)層參數(shù)，計(jì)算序列-結(jié)構(gòu)信息交叉注意力，增強(qiáng)序列-結(jié)構(gòu)一致性。實(shí)驗(yàn)顯示，PocketGen模型親和力和結(jié)構(gòu)合理性等指標(biāo)超過傳統(tǒng)方法，在計(jì)算效率方面亦有大幅提高。

進(jìn)一步，該研究在芬太尼和艾必克等小分子結(jié)合蛋白質(zhì)口袋設(shè)計(jì)任務(wù)中進(jìn)行驗(yàn)證，并與生成模型RFDiffusion、RFDiffusionAA等比較，驗(yàn)證了PocketGen的有效性。同時(shí)，研究將PocketGen產(chǎn)生的注意力矩陣與基于第一性原理和力場模擬分析軟件得到的結(jié)果進(jìn)行對比展示，發(fā)現(xiàn)基于深度學(xué)習(xí)的PocketGen具有較好可解釋性。

上述成果推進(jìn)了深度生成模型用于功能蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)，為進(jìn)一步剖析蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)規(guī)律并開展生物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證奠定了基礎(chǔ)，展現(xiàn)了人工智能方法在解決藥物研發(fā)和生物工程領(lǐng)域重要科學(xué)問題方面的優(yōu)勢。

3、《Science Advances》丨從微觀到宏觀，離電器件推動(dòng)神經(jīng)信號監(jiān)測革命

L/L UIs用于嚙齒動(dòng)物活體腦內(nèi)氯離子的動(dòng)態(tài)追蹤

抑制性神經(jīng)信號動(dòng)態(tài)監(jiān)測對于探討大腦平衡機(jī)制具有重要意義，有望揭示神經(jīng)抑制在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)、神經(jīng)退行性疾病中的作用。由于抑制性神經(jīng)信號較弱、復(fù)雜且與興奮性信號交織在一起，實(shí)時(shí)監(jiān)測抑制性神經(jīng)信號是重要的技術(shù)挑戰(zhàn)。神經(jīng)抑制信號監(jiān)測可以通過追蹤參與神經(jīng)抑制過程的Cl-等關(guān)鍵物質(zhì)來實(shí)現(xiàn)。而Cl-在生理環(huán)境下為非電化學(xué)活性物質(zhì)，較難發(fā)生基于電子轉(zhuǎn)移的氧化還原反應(yīng)，因此難以在生理環(huán)境下對其實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測，限制了抑制性神經(jīng)信號監(jiān)測。

動(dòng)態(tài)監(jiān)測腦組織中的抑制性神經(jīng)信號，有望推進(jìn)阿爾茲海默癥和癲癇癥等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)理的研究及診療方案的確立。中國科學(xué)院過程工程研究所研究員白碩團(tuán)隊(duì)聯(lián)合首都師范大學(xué)、北京大學(xué)、北京腦科學(xué)與類腦研究所等的科研人員在腦組織中構(gòu)筑超微液/液界面，將設(shè)計(jì)的可識別Cl-的雙硫脲離子載體修飾在界面處，并將填充有機(jī)凝膠的超微玻璃電極尖端植入，構(gòu)筑出用于生理環(huán)境下監(jiān)測Cl-的超微液/液界面離電器件。研究在生理環(huán)境下對非電化學(xué)活性的Cl-實(shí)現(xiàn)了高靈敏、抗干擾、可逆、實(shí)時(shí)的動(dòng)態(tài)追蹤。進(jìn)一步，研究將L/L UIs精準(zhǔn)植入到阿爾茨海默模型小鼠和癲癇模型大鼠的海馬體、紋狀體及皮層等特定腦區(qū)中，剖析不同腦區(qū)之間Cl-濃度的差異。通過在阿爾茨海默模型小鼠的活體腦內(nèi)動(dòng)態(tài)追蹤C(jī)l-，L/L UIs證明了在神經(jīng)抑制過程中發(fā)揮重要作用的鉀-氯-共轉(zhuǎn)運(yùn)體2對腦內(nèi)的Cl-濃度具有調(diào)控作用。

動(dòng)態(tài)監(jiān)測神經(jīng)性和抑制性信號有望揭示神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)控機(jī)制，為神經(jīng)疾病的早期診斷、個(gè)性化治療及腦機(jī)接口技術(shù)提供關(guān)鍵依據(jù)。

4、《SCIENCE CHINA Physics, Mechanics & Astronomy》丨超越傳統(tǒng)：新方法大幅降低引力波探測計(jì)算成本

EMRI示意圖（左）；一年的空間引力波探測數(shù)據(jù)和EMRI波形（右）

自2015年首次探測到引力波以來，地面引力波探測器已探測到超過100例引力波事件。這些地面探測器的探測頻段在幾十到幾百赫茲之間。為探索低頻引力波源，科學(xué)界正積極籌備空間引力波探測計(jì)劃?？臻g引力波探測的重要目標(biāo)之一是極端質(zhì)量比旋近系統(tǒng)。這類系統(tǒng)由一顆恒星級黑洞圍繞中心的超大質(zhì)量黑洞旋轉(zhuǎn)而成。研究EMRIs系統(tǒng)，能夠幫助科學(xué)家精確檢驗(yàn)廣義相對論，繪制超大質(zhì)量黑洞周圍的時(shí)空圖，驗(yàn)證“無毛定理”，有望揭示超大質(zhì)量黑洞的質(zhì)量分布及其與宿主星系的共同演化歷史。

而EMRI信號的探測和分析面臨挑戰(zhàn)。這類信號可持續(xù)數(shù)年之久，且特征復(fù)雜、強(qiáng)度微弱，需要大量的計(jì)算資源來生成高精度波形模板。傳統(tǒng)的匹配濾波和貝葉斯參數(shù)估計(jì)方法需要海量的EMRI波形模板來覆蓋多維參數(shù)空間且計(jì)算成本高昂。更棘手的是，EMRIs信號的精確建模困難，而傳統(tǒng)方法依賴于模板的準(zhǔn)確性。

針對上述挑戰(zhàn)，中國科學(xué)院上海天文臺和中國科學(xué)院大學(xué)等科研人員創(chuàng)新性地提出了基于深度學(xué)習(xí)的完整解決方案。在時(shí)頻域進(jìn)行信號分析時(shí)，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的二層卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)展現(xiàn)出優(yōu)異的探測性能。對信噪比50至100范圍內(nèi)的信號，在1%的誤報(bào)率下可實(shí)現(xiàn)96.9%的真實(shí)探測率。為驗(yàn)證這一方法的普適性，科研人員進(jìn)行模板依賴性測試。結(jié)果表明，即使注入與訓(xùn)練數(shù)據(jù)不同模型生成的信號，該方法仍可以保持穩(wěn)定的探測性能。這表明，該方法對理論模型的依賴程度較低，并提升了實(shí)際探測的應(yīng)用價(jià)值。

進(jìn)一步，在探測到信號后，該團(tuán)隊(duì)采用UNet網(wǎng)絡(luò)在噪聲中提取EMRI信號，并通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵參數(shù)的精確估計(jì)。超大質(zhì)量黑洞的質(zhì)量估計(jì)準(zhǔn)確率達(dá)99%，自旋參數(shù)估計(jì)準(zhǔn)確率達(dá)92%。同時(shí)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以準(zhǔn)確預(yù)測軌道初始偏心率等參數(shù)。這為未來的引力波數(shù)據(jù)分析提供了新思路。

5、《Nature》丨ZMQ-1問世，開啟大分子催化新時(shí)代

ZMQ-1沸石分子篩的結(jié)構(gòu)和iDPC-STEM圖像

沸石分子篩是微孔結(jié)晶材料，在化工、能源、環(huán)保等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。傳統(tǒng)沸石分子篩孔徑尺寸通常小于1納米，這一特性使沸石分子篩成為實(shí)現(xiàn)客體分子擇型催化和吸附分離的關(guān)鍵，但這些微小的孔隙限制了沸石分子篩在處理更大尺寸大分子過程中的應(yīng)用。開發(fā)出具有更大孔徑尺寸的沸石分子篩是科學(xué)家的目標(biāo)。

酸堿刻蝕等后處理方式可以將介孔或大孔引入沸石分子篩中，得到微孔、介孔和大孔復(fù)合的“多級孔”或“等級孔”分子篩材料。而這些后引入孔通常尺寸不均一，且對分子篩的結(jié)晶度、酸強(qiáng)度和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性產(chǎn)生削弱。前期，有研究通過引入表面活性劑或有機(jī)模板劑實(shí)現(xiàn)了含本征介孔的分子篩材料的合成，但這些材料均為非結(jié)晶組成或結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性差，無法滿足苛刻的實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)條件要求。

近日，中國科學(xué)院青島生物能源與過程研究所研究員Valentin Valtchev和副研究員盧鵬帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并合成了雙季磷陽離子作為結(jié)構(gòu)導(dǎo)向劑，首次實(shí)現(xiàn)了本征介孔與微孔在原子層面的完美結(jié)合，成功制備出新型硅酸鹽沸石分子篩ZMQ-1。通過國際合作，利用先進(jìn)的顯微和光譜技術(shù)解析了其復(fù)雜結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)ZMQ-1擁有獨(dú)特的28元環(huán)三維孔道系統(tǒng)，尺寸達(dá)到介孔范疇（22.32×11.84?）。該分子篩表現(xiàn)出優(yōu)異的熱穩(wěn)定性和水熱穩(wěn)定性，豐富的中強(qiáng)B酸位點(diǎn)以及可調(diào)的硅鋁比。實(shí)驗(yàn)表明，在重油催化裂化反應(yīng)中，ZMQ-1分子篩對輕質(zhì)燃料的選擇性更高，副產(chǎn)物較少。

這一新型沸石分子篩的成功制備，為分子篩材料領(lǐng)域的發(fā)展提供了新的思路和方向。同時(shí)，新型沸石分子篩獨(dú)特的介孔結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)有望在大尺寸分子催化轉(zhuǎn)化和吸附分離工業(yè)應(yīng)用中發(fā)揮重要作用。

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