理解大腦如何處理環(huán)境中不同類型的感覺信號，是系統(tǒng)神經科學領域的核心問題之一。過去一個世紀，研究者已經深入探索了視、聽、味、觸、嗅五種外部感覺信號在中樞神經系統(tǒng)的表征與傳遞機制。然而，與這些外部感覺相比，大腦如何處理來自體內的感覺信號，以及如何將這些信號轉化為適應性的行為反應，目前依然知之甚少。

2024年12月3日，北京腦科學與類腦研究所白凌實驗室在Nature Neuroscience上發(fā)表了題為“Parallel Gut-to-Brain Pathways Orchestrate Feeding Behaviors”的研究論文。該研究全面描繪了尾側孤束核（caudal Nucleus of the solitary tract, cNTS）內18群興奮性神經元的分子-分布-功能圖譜，揭示了自然進食過程中9類進食調節(jié)神經元的活動模式，并詳細解析了兩類關鍵神經元的感覺特性及其對進食行為的調控作用。這一研究為理解內感覺信號的表征及功能提供了重要線索。

cNTS中多種神經元共同抑制進食

為了全面鑒定cNTS內不同類型興奮性神經元的功能，研究者首先利用已發(fā)表的單細胞核測序數(shù)據(jù)，構建了一套包含18個Cre小鼠品系的遺傳工具庫。通過Hiplex多重原位雜交技術驗證后發(fā)現(xiàn)，這些標記基因可以精準、有效且全面地靶向cNTS中各種興奮性神經元。

接下來，研究者通過化學遺傳學手段對cNTS內不同類型神經元進行了進食相關功能篩選。研究者發(fā)現(xiàn)，孤束核內大部分神經元亞群的激活均能抑制進食。其中，Cck、Tac1、Adcyap1、Calb1以及本研究中新鑒定的vGlut3亞型的激活會引發(fā)動物對食物的強烈厭惡；而Gcg、Lepr、Th、Penk亞型則可能共同參與了進食飽足感的調控。

cNTS不同神經元亞型在進食中展現(xiàn)出特定的響應模式

為什么在cNTS中存在多種抑制進食的神經元呢？這些神經元究竟是確保進食調控的平行、冗余通路，還是分別監(jiān)測不同類型和進食相關的內感覺信號？為了回答這一問題，研究者采用光纖記錄技術，監(jiān)測了cNTS不同神經元亞型在動物自然飲食過程中的活動變化。結果表明，Th、Penk、Gcg、Lepr標記的4種神經元亞型在動物攝食后的鈣信號強度顯著升高，而其他參與進食調節(jié)的亞群卻并不響應進食行為。

進一步的分析顯示，4種進食響應神經亞型在進食后呈現(xiàn)出兩類不同的活動模式: Th和Penk神經元表現(xiàn)為脈沖樣波動，而Gcg和Lepr神經元的活動水平則隨著進食時間穩(wěn)步增加，這暗示著不同的神經元亞群可能編碼了不同類型的內感覺信號。

Th+ cNTS神經元響應食道機械擴張、監(jiān)測瞬時食物攝取量

為了解析Th神經元所監(jiān)測的感覺信號，研究者比較了小鼠攝入不同成分液體時Th神經元的活動。結果顯示，Th神經元在動物攝入糖類、脂類、蛋白類營養(yǎng)素，以及無熱量的甜味劑時均能被顯著激活。在口渴的小鼠中，Th神經元也能被飲水所激活，其活動強度與小鼠集簇舔水數(shù)目相關，揭示可能響應了瞬時攝入的體積。

為了驗證這一可能性，研究者為光纖記錄的小鼠植入口腔細管，從而精準控制小鼠攝入液體體積。結果顯示，口腔灌注液體食物或純水，均可以有效激活Th神經元，且Th神經元的響應幅度與灌注體積成正相關，這表明Th神經元編碼了動物當前的攝入體積。

那么，Th神經元活動的感覺信號究竟來源于何處？研究者發(fā)現(xiàn)將液體食物直接灌注到胃中，或由胃小球引發(fā)的胃部機械擴張并不能有效激活Th神經。然而，食道的機械擴張卻引發(fā)了Th神經元的強烈反應，其響應幅度甚至強于自然攝食過程中Th神經元的活動。這些結果共同表明，Th神經元通過監(jiān)測食道機械擴張，編碼瞬時攝取的食物體積。

Gcg+ cNTS神經元監(jiān)測累積攝入的多種營養(yǎng)信號

與Th神經元的脈沖式活動相反，Gcg神經元的活動在進食過程中逐漸增加，其幅度與累積食物攝入量呈正相關。此外，舔食空瓶、攝入無營養(yǎng)的甜味劑、機械口咽部刺激以及胃小球擴張并不能激活Gcg神經元，而胃腸道灌注液體食物、糖類、脂類、蛋白類液體則可以強烈地激活Gcg神經元，說明Gcg神經元主要監(jiān)測攝入胃腸道的多種營養(yǎng)物質。

營養(yǎng)物質在胃腸道內經消化吸收后，產生的單糖、中短鏈脂肪酸和氨基酸首先匯聚到肝門靜脈，再通過循環(huán)系統(tǒng)進一步輸送到身體的其他部位。為了進一步探索Gcg監(jiān)測的是來源于哪個部位的營養(yǎng)信號，研究者在消化道不同位點進行插管手術，十二指腸或肝門靜脈灌注葡萄糖均可強烈激活Gcg神經元，而回腸灌注則對Gcg神經元活動沒有影響。此外，殺滅肝門靜脈附近的感覺神經末梢?guī)缀跬耆种屏四c道灌注糖類對Gcg神經元的激活，證實了肝門靜脈是Gcg神經元監(jiān)測營養(yǎng)信號的重要位點。

Th、Gcg神經元的感覺信號分別依賴于迷走和脊髓上行通路

迷走神經和脊髓傳入神經是內部感覺信號上行輸入至cNTS的兩條主要通路。為了確定Th、Gcg神經元編碼進食相關信息所依賴的途徑，研究者系統(tǒng)地比較了迷走神經和脊髓傳入通路破壞前后Th、Gcg神經元的活動變化。沉默迷走神經突觸有效消除了Th神經元對食物攝入及食道機械擴張的反應。出乎意料的是，迷走神經沉默對Gcg神經元編碼營養(yǎng)信號沒有影響，而殺滅Trpv1背根神經卻有效地削弱了Gcg神經對胃腸道營養(yǎng)物質的反應。為了完全破壞脊髓感覺通路，研究者在胸段實施了脊髓橫斷，這一手術完全阻斷了胃腸道灌注三類營養(yǎng)物質引起的的Gcg神經活動。這些發(fā)現(xiàn)表明，存在一條尚未被鑒定的脊髓傳入通路，監(jiān)測著十二指腸和肝門靜脈的營養(yǎng)信號，并傳遞至Gcg神經元。

Th、Gcg神經元的活動分別調控進食速率和食物偏好

cNTS中，Th與Gcg亞型分別監(jiān)測了瞬時攝入的體積和累積攝入的能量。這些不同模態(tài)和時程的內臟信號如何協(xié)同調控進食活動？為了解決這一問題，研究者細致比較了兩類神經元對進食行為的影響。

Th神經元監(jiān)測瞬時攝入的體積，這種感知信號對動物的生理意義是什么？為了回答這一問題，研究者降低了液態(tài)食物的流速，結果發(fā)現(xiàn)，在降低攝入速率的情況下，小鼠會增加每次集簇舔食過程中舔食的次數(shù)，最終維持了每次集簇舔食過程相對穩(wěn)定的攝入體積。而這一調節(jié)需要cNTS中Th神經元的參與：在舔食過程中，光遺傳激活可以有效減少集簇舔食過程中的舔食次數(shù)；而光抑制則增加了舔食次數(shù)，從而增加了食物攝入總量。

有趣的是，動物采用了不同的策略來適應營養(yǎng)成分的變化。當給予動物稀釋一倍的液體食物時，動物并不改變每個集簇舔食過程中的活動模式，而會增加集簇舔食的發(fā)動和開始。這一調控則依賴于Gcg神經元：光激活Gcg神經元可以有效地阻止攝食活動的發(fā)動從而抑制總攝取量。此外，Gcg神經元傳遞的營養(yǎng)信號，還在食物偏好的形成過程中起到重要作用。

綜上所述，cNTS中Th神經元監(jiān)測著食道的機械刺激以及瞬時食物攝入量，為進食活動提供了短期的反饋信號以控制攝入的速度；Gcg神經元探測著腸道及肝門靜脈的營養(yǎng)信號，編碼累計攝入的營養(yǎng)，從而調控了攝食飽足感并指導對食物的選擇。這項工作從孤束核入手，揭示了兩條平行的腸-腦通路如何協(xié)同工作以精細調控進食行為。這些發(fā)現(xiàn)不僅為理解內在感覺信號在中樞神經系統(tǒng)的處理機制提供了新思路，也為治療進食障礙、肥胖等代謝性疾病奠定了基礎。

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